CNS重磅级文章深度解读帕金森疾病突破进展,研

2020-05-08 15:12 来源:未知

摘 要: 最近,发表在《Nature Communications》杂志上,来自科隆大学等机构的研究者们发现了帕金森症的新的发病机制,可能有助于针 最近,发表在《Nature Communications》杂志上,来自科隆大学等机构的研究者们发现了帕金森症的新的发病机制,可能有助于针对性的疗法的开发。 在帕金森氏病的小鼠模型中,研究人员通过关闭Cav2.3通道的活性起到了预防多巴胺神经细胞死亡的效果。迄今为止,离子通道Cav2.3尚未与帕金森氏病相关。利用人诱导多能干细胞分化而来的多巴胺神经元进行的进一步研究表明,这一信号级联反应在人类神经元中也同样很活跃。 此前,科学家假设另一个钙通道Cav1.3在帕金森病的发展中起着核心作用。但是,最近完成的一项Cav1.3通道阻断剂的临床试验()并未显示出针对帕金森氏病的保护作用。这项新研究提供了证据,证明该临床试验为何未能显示出保护作用,并建议应测试Cav2.3选择性抑制剂作为治疗帕金森氏病的药物()。

科技日报北京 11 月 21 日电 帕金森氏病的病因仍不完全清楚,但可以确定的是,大脑中产生多巴胺的神经细胞逐渐死亡会导致多巴胺缺乏,并最终导致典型的疾病症状。德国乌尔姆大学、科隆大学和英国牛津大学合作,对这一过程进行了更详细的研究。现已证明,关闭某些钙通道可以防止细胞死亡。研究结果已发表在最近的《自然 · 通讯》杂志上。

欧洲帕金森病联合会从1997年开始将每年的4月11日确定为世界帕金森病日(WorldParkinsonsDiseaseDay)。1817年英国内科医生詹姆斯-帕金森博士发现了帕金森疾病,如今该病发现距今已经200年了。

帕金森氏病是第二种常见的神经退行性疾病。在这种疾病中,神经细胞在大脑黑质中死亡,难以产生并释放多巴胺,造成多巴胺缺乏症,最终会导致运动障碍,例如,摇晃和肌肉僵硬等典型症状。

帕金森病是一种常见的神经功能障碍疾病,主要影响中老年人的健康,尤其是60岁以上的老年人,其主要症状表现为静止时手、头或嘴不自主震颤,肌肉僵直、运动缓慢等,众多症状导致患者的生活不能自理。从帕金森疾病被发现开始,科学家们就对该病进行了大量研究,当然研究者们也取得了很多重磅级研究成果,本文中小编就对近年来帕金森疾病的突破性研究进展进行了整理,与各位一起学习!

乌尔姆大学应用生理学研究所所长比基特 · 利斯教授领导的团队研究了产生多巴胺的神经元,及其对帕金森氏症应激源的高度敏感性,识别出一个特殊的电压门控离子通道,即 R 型钙通道,也称为 Cav2.3。

Science:利用DART方法运送药物到特定的神经元有望治疗帕金森病

论文第一作者朱莉娅 · 本克特说:“我们发现该通道与帕金森氏病无直接关系,但对大脑中产生多巴胺的敏感神经元的功能很重要。小鼠试验证明,如果关闭 R 型钙通道的话,可以保护神经细胞免于死亡。钙对于多种细胞功能很重要,但是钙过多会导致细胞死亡。”

生物材料工程师开发出一种方法将药物运送给大脑中的特定类型的神经元,从而提供一种研究神经系统疾病的前所未有的能力,同时也有望更加针对性地治疗这些疾病。

科隆大学神经生理学教授彼得 · 克劳彭伯格说,Cav2.3 通道在人类中也很重要,并且似乎与小鼠模型一样,参与了类似的信号级联反应。通过敏感神经元的活动来打开和关闭 Cav2.3 通道,会暂时导致细胞中钙水平的升高。

药物是研究神经元之间连接的工具,而且继续成为神经系统疾病的主流疗法。但是在这两种情形下,一种主要的不足之处在于药物影响所有类型的神经元,这就使得研究突触中的细胞受体如何在完整的大脑中发挥作用和对它们的操作如何能够导致临床益处和副作用复杂化。突触是神经元之间在功能上发生联系的部位,也是信息传递的关键部位。

最近,药物 “伊沙地平” 的 Ⅲ 期临床试验失败了。伊沙地平是另一种钙通道阻滞剂。尽管流行病学证据表明,使用此类通道阻滞剂可降低帕金森氏病的风险,但在研究中,伊沙地平不能为帕金森氏病患者提供保护。研究人员称:“这有很多原因,我们的新发现可以解释其中原因。”

一种被称作DART的新方法可能克服了这些限制。DART是由来自美国杜克大学和霍华德-休斯医学研究所的研究人员开发出来的。它首次让研究人员有机会测试当一种药物专门靶向一种细胞类型时会发生什么。

研究人员的主要目标是减缓甚至停止神经退行性疾病,这项研究为寻找帕金森氏病的可能疗法开辟了新途径。目前尚无可以治愈该疾病或至少减慢其进展的其他治疗选择。将来,关闭 Cav2.3 通道可能会成为针对帕金森氏病的新神经保护疗法的基础。

Cell:肠道微生物调节帕金森疾病的发病过程

最近一项研究似乎改变了我们长久以来对帕金森症发病的固有观念。

这项研究认为,帕金森症的病发并不是起始于大脑,而是与肠道微生物有关。这一观点能够解释为什么帕金森症患者会首先出现便秘的症状,十几年之后才会进而产生其它并发症。

帕金森症经常与颤动,肢体僵硬,运动不便等相关联,而主要原因是大脑内部的关键神经元发生了损伤。

尽管目前有一些能够针对神经退行性疾病的治疗手段,但并没有完全预防或治疗的效果,而且研究者们至今也不清楚该疾病的发生与恶化的分子机制。

数年以来,科学家们在这一领域进展缓慢,但越来越多的证据表明我们以前似乎走错了方向。

Science研究找到治疗帕金森病的新策略

来自约翰斯霍普金斯大学医学院的研究人员报告称他们发现了一种蛋白能让一种天然毒性物质在哺乳动物的脑细胞之间进行扩散,同时还找到了阻断该蛋白发挥作用的方法。他们在小鼠和细胞上进行的研究表明一种已经处于癌症临床试验阶段的免疫治疗药物有望延缓帕金森病的进展。

相关研究发表在国际学术期刊Science上。

在此之前德国科学家曾发表证据提出一个新的理论,帕金森病的进展伴随着-突触核蛋白聚集体在脑细胞之间扩散,诱导之前正常的-突触核蛋白也发生聚集,从负责运动和基本功能的低级脑结构逐渐移动到与记忆和思考有关的高级脑区域。许多人对这一理论持有怀疑,但是随后其他实验室证明-突触核蛋白确实有可能在脑细胞之间发生扩散。领导该研究的TedDawson这样说道。他们与其他研究小组合作对于这些蛋白聚集体如何进入细胞进行了研究。

Nature:鉴定SNCA基因增强子单点突变增加帕金森病风险

在一项新的研究中,来自美国怀特海德研究所等机构的研究人员利用一种新方法确定了在全基因组关联研究中鉴定出的一种非编码突变如何能够增加散发性帕金森病发病风险。这种方法可能也能够用于分析其他的散发性遗传病的GWAS结果。相关研究结果于2016年4月20日在线发表在Nature期刊上,论文标题为Parkinson-associatedriskvariantindistalenhancerof-synucleinmodulatestargetgeneexpression。

论文通信作者、麻省理工学院生物学教授RudolfJaenisch说,这真正是我们首次基于GWAS研究中鉴定出的风险基因突变,在机制上和分子水平上理解一种突变如何能够提高患病风险。

大约90%的帕金森病病例是散发性的,是由环境风险因素和常见的遗传风险之间的复杂相互作用导致的。鉴于科学家们很难分析这些相互作用,之前的大多数研究着重关注罕见的家族性帕金森病。用于鉴定增加一种特定疾病发生风险的常见突变的GWAS研究也被用于研究散发性帕金森病,但是只取得有限的成功。

CellNeuron:解析机体移动奥秘或可治疗帕金森疾病

近日,刊登于国际杂志Cell和Neuron上的两篇研究论文中,来自格莱斯顿研究所的科学家们通过研究发现了控制步行的特殊神经回路,同时他们还发现,这种回路的输入在帕金森疾病患者中是被打断的。

步行是帕金森患者面临的一项巨大挑战,而帕金森疾病通常是由一种名为多巴胺的重要神经化学物质的缺失引发,多巴胺位于基底神经节中,然而基底神经节是大脑中参与基本行为,比如运动、学习、反馈等行为的大脑区域。

刊登在Neuron的研究论文中,研究者AnatolKreitzer及其同事发现,多巴胺的剔除会引发基底神经节和丘脑区域之间出现错误的交流,而这种错误交流的结果将最终引发丘脑通路输入的缺失,进而干扰机体运动;而阻断两个区域间的连接就可以逆转停止和行走之间的失衡,帮助恢复帕金森小鼠模型的机体正常行为。

Cell:免疫基因或可帮助抑制帕金森疾病和痴呆症的发生

据估计,全球大约有700万至1000万帕金森疾病患者,帕金森疾病是一种难以治愈、影响患者运动和认知功能的疾病,有超过一半的帕金森患者都会发展成为进行性的疾病,主要表现出和阿尔兹海默氏症相似的痴呆症状。近日一项刊登在国际杂志Cell上一项研究论文中,来自哥本哈根大学的研究人员通过研究发现,非遗传性的帕金森疾病或许是由于免疫调节性基因干扰素的功能性改变而引发的,利用IFN基因疗法可以在实验室中成功抑制帕金森疾病模型中神经死亡和疾病的效应。

人类大脑中包含着大约1000亿个神经元,这些神经元在机体的所有部分进行着协调活动,文章中研究者发现免疫基因IFN在维持神经元的健康上扮演着重要角色。IFN对于神经元对废弃蛋白的再循环非常必要,如果没有IFN,废弃蛋白就会在名为路易小体(Lewybodies)的疾病相关结构中积累,并且引发神经元细胞死亡。

Nature:这么牛?单一蛋白就可引发帕金森疾病及多系统萎缩症的发生

许多神经变性障碍都是由名为-突触核蛋白的单一蛋白的集聚而引发,近日刊登在国际杂志Nature上的一篇研究论文中,来自安特卫普大学等处的研究人员通过揭示了这些聚集物的结构及形状,同时研究者还发现这些聚集物可以决定个体是否患帕金森疾病或多系统萎缩症。

典型的神经变性疾病就是大脑细胞间交流被打断同时还会引发特殊大脑区域出现细胞的缺失,对于某些大脑疾病而言这种现象和-突触核蛋白直接相关,而-突触核蛋白的精确功能目前并不清楚,但其在大脑细胞间的交流上扮演着重要角色;然而在特殊的疾病中,比如帕金森疾病、多系统萎缩症及路易体痴呆中,-突触核蛋白会形成聚集物从而诱发神经变性的发生。

研究者VeerleBaekelandt教授指出,当-突触核蛋白在脑细胞中聚集时,其就会干扰正常的细胞功能,该蛋白的聚集会打断脑细胞间的交流从而引发脑细胞死亡;截止到目前为止,研究者并不清楚-突触核蛋白的聚集如何诱发不同疾病症状的产生。

Nature:引发帕金森的罪魁祸首

近日,一项发表于国际杂志Nature上的研究论文中,来自剑桥大学等处的科学家对大脑中含量丰富的一种-突触核蛋白进行了深入研究,该蛋白和帕金森疾病的发病直接相关;文章中研究者揭示了蛋白纤丝的形成引发神经变性疾病的分子机理,这为深入理解多种神经变性疾病,比如帕金森疾病的发病机体提供了一定的线索。

-突触核蛋白经常存在于神经细胞的末端,而且其被认为主要负责神经元间通过脂质结合而进行神经元的信息交流;然而某些情况下,-突触核蛋白会表现异常,进而引发蛋白原纤维的生成,原纤维倾向于迁移而引发大脑组织的损伤和相关神经变性疾病的发生,通常在帕金森疾病中表现明显,而且这种疾病至今不能治愈。

文章中,研究者对组成-突触核蛋白的一系列氨基酸进行了深入分析,即主要和残基68-78之间的肽类进行研究,值得注意的是,形成肽类核心的晶体太小以至于研究者并不能利用光学显微镜来进行观察,于是研究者们利用了微电子衍射的技术来对肽类进行了观察,结果发现这些肽类存在一对面对面的-折叠,其被认为是组成原纤维的结构单元。

NatureNeuroscience:帕金森病的关键致病因子

在研究大脑发育的分子生物学时,一个由LudwigStockholm所长ThomasPerlmann领导的团队发现,发育机制的损坏是如何改变帕金森疾病中最受影响的神经细胞的。他们也解释了,多大的损坏可以在这些神经内源的,管家的过程中,引起致死性的功能障碍。他们的研究结果发表在了最近一期的NatureNeuroscience杂志上。这项工作用了近4年的时间来完成,包括了一项精致地靶向操控老鼠基因,来建立一个独特的疾病模型。

我们的模型,从很多重要的方面,模拟了帕金森在人类的表现,解释了在这种破坏性的疾病中,神经衰退的关键机制。Perlmann说。

帕金森是一种不可治愈的神经性疾病,患者的典型症状是开始于单纯的震颤,之后进展到逐渐对运动功能控制的丧失和认知功能障碍,最后,发展到痴呆和死亡。这些症状是由逐渐耗尽的多巴胺神经元引起的,这些神经元对神经递质多巴胺反应,主要集中在中脑。它们主要控制自主运动和调节情绪。

CellStemCell:干细胞来源的多巴胺神经元移植治疗帕金森

帕金森氏症是一种无法治愈的运动障碍,在世界各地影响数以百万计的人,但目前的治疗方案可能会导致严重的副作用,而且随着时间的推移会失去效力。

在CellStemCell发表的一项研究中,研究人员发现,从人胚胎干细胞衍生的神经元移植,可使帕金森氏病模型大鼠恢复运动功能。

我们的研究代表了临床前评估人类胚胎干细胞衍生的多巴胺神经元的一个重要里程碑,并为人类胚胎干细胞衍生的多巴胺神经元治疗帕金森氏病提供有用必要的证明。

随着时间的推移,目前可用的药物和手术治疗方案可能会失去效力,并导致严重的副作用,如不自主运动和精神问题。

Nat.Genet:帕金森氏病6个新的遗传危险因素

近日,科学家们新近确定参与帕金森病的二十几个遗传危险因素,包括以前没有被报道过的六个遗传因素。这项研究发表在NatureGenetics杂志上。

揭开帕金森的遗传基础对于了解这一复杂疾病的多种机制,以及找到有效的治疗方法是至关重要的。AndrewSingleton博士和他的同事们收集和综合现有的全基因组关联研究数据,试图找到患者的基因变异或细微的基因差别。收集到的数据来自约13,708帕金森氏症病例和95,282对照者,所有人均为欧洲血统。

研究者发现了增加患帕金森氏症几率的潜在遗传变异风险。他们的结果表明,一个人的变异越多,患病风险就更大,在某些情况下,患这种疾病的风险高达3倍。虽然9个基因变异已被证明可导致罕见形式的帕金森氏病,但科学家继续寻找遗传危险因素,以获得疾病一个完整的基因信息。

NatCommun:帕金森或是一种自身免疫性疾病

帕金森氏病神经元死亡的病因至今不明,但一项新的研究提出,神经元可能被人自身免疫系统误认为是外来侵略者,并被人自身免疫系统杀死。这项研究发现发表在NatureCommunications杂志上。

主要研究人员DavidSulzer说:这是一个新的,而且很可能有争的发现,但如果属实,这可能导致帕金森氏病新的方法,以防止帕金森氏病神经元死亡。

澳门新葡萄京官网,几十年来,神经生物学家都认为神经细胞免受免疫系统的攻击,部分是因为它们的细胞表面并不显示抗原。大多数的细胞,如果感染了病毒或细菌,会在其外表面上显示抗原,当免疫系统识别外来抗原,T细胞攻击并杀死细胞。因为科学家认为神经元没有显示抗原,他们也认为神经元免于T细胞的攻击。

这个想法是有道理的,因为,除了在极少数情况下,我们的大脑没有新的神经细胞,来补充那些被免疫系统杀死的神经细胞,Sulzersays博士说:但是,出乎意料的是,我们发现,某些类型的神经元可以显示抗原。

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